纤维蛋白原( fibrinogen，Fbg)由肝脏合成，是血浆中含量最高的一种凝血因子，在凝血酶的作用下，从纤维蛋白原转化为纤维蛋白，Fbg浓度或功能异常均可导致凝血障碍，因此与出血性及血栓性疾病密切相关。

  Fbg的异常通常分为：高纤维蛋白原血症、低纤维蛋白原血症、无纤维蛋白原血症、异常纤维蛋白原血症和低异常纤维蛋白原血症5种类型，按病因可分为遗传性和获得性。遗传性异常纤维蛋白原血症是基因缺陷导致的Fbg分子结构和功能异常，Fbg的含量多数正常，该病多数为常染色体显性或共显性方式遗传，少数为常染色体隐性遗传，目前国内外尚无统一的诊断标准，它在欧美一些国家发病率约1/106［1-2］，本文通过2个案例开启遗传性异常纤维蛋白原血症的诊断之旅。

  一天，同事发来一张照片，有个患者纤维蛋白原结果很低，只有0.32g/L，复查后结果更低，0.23g/L，问我该怎么发，我打开一看，如下图

  这个患者结果纤维蛋白原Cluass法结果虽然很低，但是PT演算法结果却是正常的（PT-Fg：2.17g/L），再看看TT结果（25.7s）也是异常的，我脑海中立即闪过一个疾病，难道是“异纤？”

  带着疑问，我们查看了患者病历，患者是一个8岁小男孩，于2023.8.3在本院泌尿外科门诊进行包皮手术。术前凝血功能检测PT、APTT及AT3均正常，FIB：0.23g/L$，TT 25.7s#，查看患者PT演算法结果，显示为2.17g/L，FIB经过浓缩和稀释复查检测结果均为0.6g/L以下，PT演算法与Clauss法结果相差甚远。

  根据文献报道，异常纤维蛋白原诊断，采用PT演算法和Clauss法测定比值，进行ROC曲线分析，最优诊断临界值为1.43[3]，当Fg-PT演算法结果/Clauss法结果（即Fg 抗原/活性比值）1.43时，对CD诊断的特异度和敏感度均为100%［4］。

  本例患者，Fg-PT演算法结果/Clauss法=2.17/0.32=6.78，比值远远＞1.43，同时该患者的TT延长，TT是异常纤维蛋白原血症敏感的检查项目，文献报道，在101例异常纤维蛋白原血症患者中,有87.6%患者的TT均延长[5]，因此，符合异常纤维蛋白原血症的实验室表现。

  我们询问患者，平常有没有出血点，或伤口出血不易止血的想象，患者家属予以否认。根据实验室检查结果，我们对检验报告进行了备注，提醒临床医生关注是否建议患者进一步的检查。

  FIB：0.23，TT25.7，演算法FIB：2.17。备注：该患者考虑异常纤维蛋白原血症，如有出血、瘀斑等相应临床症状，建议行进一步检测。

  另一个案例是一个60岁的老年男性患者，因“尿频尿急、排尿困难5天”就诊，门诊行泌尿道B超显示：尿道结石收治入院，入院后凝血功能如下图

  患者Clauss法Fbg结果为0.67g/L，PT-Fbg为2.27g/L，二者比值相差甚远，2.27/0.67=3.39＞1.47，TT 37.1秒，显著延长，因此也考虑异常纤维蛋白原血症。我们按照PT-Fbg修正了检验结果，并进行了报告备注，如下图

  以上2个案例，患者Clauss法检测Fbg均在0.8g/L以下，而PT演算法结果正常，同时伴有TT延长，因此，符合文献中对异常纤维蛋白原诊断的实验室特点。

  聊一聊Fg测定的方法，常用的方法有：Clauss法（目前大多数凝血仪使用的方法）和PT演算法。Clauss法是一种测定Fg功能活性水平的方法，它是在待测血浆中加入足量的凝血酶，血浆凝固所需要的时间与Fg浓度呈负相关，将凝固时间与定标曲线比较从而算出Fg浓度。

  PT演算法则是一种基于PT反应曲线进行推导，间接测定Fg浓度的方法，是先获取全自动血凝仪PT凝固曲线的一次函数方程（具体操作可见本人之前发的一篇手把手教你），再通过曲线获得凝固反应吸光度的差值，将差值带入方程，即可求得Fg的浓度值（抗原含量）。

  因此二者测定的不同之处在于一个测功能活性，一个测定抗原含量，异常纤维蛋白原血症的患者，抗原含量正常，但是功能丧失或部分丧失，导致活性低。但是不一样的品牌的检验测试仪器对其影响也不一样，Jennings等人[6]发现无论使用哪种试剂，不同光学分析仪的结果也存在一定的差异。因此，不同的检测的新方法（光学法、磁珠法），不同的光学分析仪和凝血酶试剂均可以产生不同的结果。

  据报道[7]遗传性异纤患者Bβ链上的点突变导致Bβ166的精氨酸（Arg）被半胱氨酸（Cys）取代。这种突变改变了纤维蛋白原的聚合，破坏了纤维蛋白原正常横向结合的关键相互作用[8]。但突变后的纤维蛋白原仍然是可凝结转变为纤维蛋白的，只是形成的纤维蛋白凝块是半透明的，这就很好的解释了为什么光学Clauss法测得的纤维蛋白原偏低。

  那么TT为何会延长呢？我们猜测是由于异常纤维蛋白原分子构象的改变，分子与分子结合碰面的机会可能会发生明显的变化，纤维蛋白原暴露肽A、肽B后，再次聚合的时间可能延长，这可能是导致凝血酶时间（TT）延长的原因。

  查阅文献报道TT测定通过将Fg中的纤维蛋白肽A和纤维蛋白肽B裂解,生成纤维蛋白单体，纤维蛋白单体纵向和横向聚合形成纤维蛋白凝块。异纤患者的Fg分子结构异常与功能缺陷,可抑制纤维蛋白肤A和(或)B的裂解,或抑制纤维蛋白单体聚合,导致绝大多数异纤患者TT延长[9-10]。

  因此，有了TT检测异常加上PT演算法的夹持，识别异纤相对是比较容易的。然而，确诊需要采用质谱分析或DNA测序办法来进行检测，因此，一般实验室无法检测。目前国内外也无统一的诊断标准，据统计，异常纤维蛋白原血症中55%的患者无任何症状，25%有出血表现，20%有血栓形成，也有部分患者既有出血表现也有血栓形成。

  异常纤维蛋白原血症患者临床表现可以呈现多样化，临床往往难以诊断，其诊断主要依赖实验室检查，归纳如下：

  (1)临床表现:大部分患者无任何临床症状,少部分患者有轻度出血和(或)血栓形成。

  （3）质谱分析：敏感度高、准确度高、分辨率比较高、成本低、耗时短等特点，还能快速鉴别异纤患者Fg缺陷类型[11]；

  (4)基因检测:对于有症状或可疑患者，如有出血或血栓倾向，可进行Fg的缺陷基因检测，以明确患者基因突变与出血、血栓形成之间的相关性；

  (5)家系调查:绝大多数患者为常染色体显性遗传，可对患者及其他直系亲属做出详细的调查，一般会具有相同的凝血功能表现和相似的临床表现。

  检验能在患者的疾病诊断和治疗中干预的确有限，但是却可以提示或者提醒临床医生做一些辅助性建议，比如检验报告备注等，比如打个电话与临床医生沟通，与患者交流一下病情，查阅一些相关的临床及检验有关的资料，为患者的异常结果解读及疾病诊断提供一些有用的信息，就是发挥了检验人最大的用处。

  遗传性异常纤维蛋白原血症是因纤维蛋白原基因缺陷导致纤维蛋白原结构和功能异常的遗传性疾病。由于确诊需要特殊检查，因此存在比较大的漏诊风险，本文将结合临床实验室出血筛查实验项目的开展情况，利用简单的凝血5项检测，初筛异常纤维蛋白原血症患者，为基层实验室发现异常纤维蛋白原血症提供很好的方法借鉴。同时，文章将异常纤维蛋白原血症患者的风险以文字报告形式发放临床，提醒告知临床医生需要我们来关注，尤其是手术患者有几率存在的出血或血栓风险，为临床进一步诊疗和评估提供了参考。

  [3]周伟杰,闫婕,邓东红,林发全. 遗传性异常纤维蛋白原血症的诊断[J]. 中华检验医学杂志,2020,04:-409-410.

  [11]谢耀盛,季伟丹,李阳阳,金艳慧,杨丽红,程晓丽,王明山. 一个FGG杂合缺失突变导致异常纤维蛋白原血症家系分析[J]. 中华检验医学杂志,2018,04:305-311.

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