HER2低表达乳腺癌（IHC1+或IHC2+/FISH-）约占全部乳腺癌的40-50%[1]。一项包含2310例患者的大型多中心研究显示，在HR阳性乳腺癌患者中，HER2低表达占61.2%，HER2-0占38.3%；而在HR阴性患者中这一比例则为34%和66%[2]。既往HER2低表达乳腺癌常在病理上常被划分到HER2阴性乳腺癌这一分子分型中，虽然一些研究尝试对HER2低表达乳腺癌进行抗HER2治疗，但均未带来显著获益。但新型抗体药物偶联物（ADC）的出现这部分人群带来了新的治疗希望，也因此开启HER2表达“三分而治”的局面。目前临床已在尝试探索ADC药物能否为HER2低表达患者带来更大获益。一项Meta分析旨在比较HER2低表达与HER2-0两种亚型的生存结局，并探讨激素受体状态对其影响[3]。该研究共纳入17项回顾性研究，包括78984例乳腺癌患者。结果显示，在早期乳腺癌患者中，HER2低表达水平与较好的生存结局有关。无论HR状态如何，HER2低表达乳腺癌的生存结局均优于HER2-0乳腺癌。现攫取重要内容整理如下，以飨读者。

  纳入标准：（1）基线时无全身转移的早期乳腺癌患者，TNM分期为M0，（2）队列研究，（3）HER2低表达乳腺癌与HER2-0乳腺癌的比较，（4）文献中报告的风险比以及95%置信区间或K-M曲线。根据美国临床肿瘤学会（ASCO）/美国病理学家学会（CAP）指南，依据免疫组织化学（IHC）结果将HER2表达分为以下几组：0、1+、2+和3 +。其中，HER2低表达是指IHC 1+或IHC 2+/FISH-。

  排除标准：HER2过表达肿瘤患者（IHC 3+或IHC 2+且ISH阳性）；具有不一样HER2低表达定义的研究也需排除，如HER2 IHC 0或1+且ISH阴性；早期乳腺癌和晚期乳腺癌的生存预后评价指标不同，转移性乳腺癌患者将被排除。

  所有文献在纳入后使用Newcastle-Ottawa质量评估量表（NOS）进行质量评估。研究评分≥7被认为是高质量文献。同时，使用预先设计的表格从文献中提取数据，包括：作者、发表年份、患者数量、期刊、研究设计、HER2低表达的定义、HR状态、风险比和95%置信区间。如果文献中提供了K-M曲线而不是HR值，则将使用Engauge Digitizer估计最终数据合并的HR值。

  本研究从3个数据库收集6244篇文献，其中6213篇文献被排除。在余下的31篇中，14篇文献由于纳入了晚期癌症患者或不同的HER2低表达定义予以排除。故本研究共纳入17篇文献。在17项回顾性研究有78984例癌症患者，其中33980名患者被定义为HER2低表达，其余45004名患者为HER2-0患者。纳入的患者基线时无转移。

  在17篇文献中，有3篇未按HR亚组做多元化的分析，另5篇仅在具有特定HR状态的患者中进行研究。有9篇文献报告了HR阴性和阳性患者队列的数据。HR阳性和阴性队列的数据将作为单独队列纳入最终数据合成中。在纳入的17篇文献中，3篇文献仅报告了无病生存期（DFS）或无复发生存期（RFS）结局事件。另一项研究仅报告了总生存期（OS）。其余13篇文献报告了OS和DFS/RFS的结果。总之，22个队列报告了OS结局事件，24个队列报告DFS/RFS结局事件。总体根据结果得出，在总人群中，与HER2-0乳腺癌相比，HER2低表达乳腺癌患者的OS更好（HR=0.83，95% CI：0.75，0.90）和DFS/RFS（HR=0.83，95% CI：0.75，0.91）。OS和DFS/RFS的异质性处于中等水平（OS：I2=34.27%，p0.001，DFS/RFS：I2=40.59%，p0.001）。

  图2. 总体人群队列中HER2低表达和HER2-0零乳腺癌患者之间的OS

  根据HR状态（Luminal或TNBC）进行亚组分析，图4和图5显示了在不同HR状态下HER2表达水平与预后之间的关系。根据结果得出，OS（合并风险比：0.84，95%CI：0.77-0.92）或DFS/RFS（合并风险比：0.88，95%CI：0.83-0.94）作为结果指标均显示出具有统计学意义的结果。具体而言，HER2低表达乳腺癌与显著较高的生存率相关。

  图2和3分别报告了总体人群研究结果的异质性，即为中等。本研究还评估了纳入研究的患者的HR状态，作为临床异质性的潜在来源。使用漏斗图公布上述分析的偏倚。OS和DFS/RFS的漏斗图似乎不对称，表明存在相关偏倚。事实上可以推断，只有在发现统计学显著性差异的情况下，报告关于HER2低乳腺癌预后的研究才有几率存在偏倚，相反，未发现显著差异的研究最终未发表。Begg的OS检验未发现偏倚，因此DFS/RFS的结果也是如此（OS：p=0.19；DFS/RFS：p=0.16）。

  HER2低表达乳腺癌的临床研究结果引起了学术界的广泛讨论。靶向药物如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1均不能为HER2低表达乳腺癌带来明显生存获益，但新型ADC却能有效控制HER2低表达的异质性肿瘤的生长。DESTINY-Breast04研究显示[4]，与研究者选择方案（TPC）相比，T-DXd组的PFS和OS均具有统计学意义和临床意义的改善，且总体安全性可管理。在HR阳性队列中，T-DXd组的中位PFS和OS分别为10.1个月和23.9个月。在HR阴性患者中，T-DXd组的中位PFS和OS分别为8.5个月和18.2个月。这些结果改变了乳腺癌的治疗格局，慢慢的变多的HER2低表达乳腺癌患者可从抗HER2治疗中获益。但临床需要更加多的证据来区分HER2低表达乳腺癌和HER2-0乳腺癌，以提高治疗的准确性。

  本研究在本质上为回顾性质，仍不确定HER2表达水平和预后之间的相关性，但提供的证据支持将HER2低表达乳腺癌作为新的乳腺癌亚型。2022年一项纳入了5235例I期~III期HER2阴性乳腺癌患者的研究显示[5]，HER2低表达和HER2-0乳腺癌患者的预后没有显著差异，该分析主要探讨HER2状态、雌激素（ER）表达水平与HER2低表达乳腺癌与别的类型乳腺癌临床病理差异的关系。尽管结论不同，但两篇论文均分析了HER2低表达和HER2-0乳腺癌中病理学完全缓解（pCR）率的差异。这是癌症研究中很少做多元化的分析的一个领域，本研究也纳入了这一分析。

  另一项28280例非转移性I-III期乳腺癌患者的大型国际多中心队列研究显示[6]，HER2低表达乳腺癌患者的RFS和OS均优于HER2-0乳腺癌患者，无论其HR状态如何。这项研究包括了迄今为止最重要的真实世界研究之一，结果支持应可进一步区分HER2低表达和HER2-0乳腺癌。Schmidt等人的研究提示[7]，HER2-0可能仅表明TNBC患者的临床预后不良，在1013名患者中，HER2-0患者的DFS和OS较差；但作者表示，由于患者未进行HER2-neu FISH检测，HER2评分可能存在偏差。Xu等[8]在HR队列研究中发现，5年后HER2低乳腺癌患者的DFS优于HER2-0乳腺癌患者。在整个队列中，这项研究未能显示HER2低表达和HER2-0乳腺癌患者生存率的显著差异。这些结果支持独特HER2低表达乳腺癌临床病理特征的独特性和生存率更优。

  在本研究所有文献中，只有上述结果支持HER2低表达乳腺癌患者有更好的生存结果。其余的研究结果未能显示HER2低表达和HER2-0乳腺癌之间存活率的显著差异。同样，De Moura Leite L等人的研究[1]也未能发现HER2低表达乳腺癌的特异性预后意义。因此，本研究的结果不支持HER2低表达乳腺癌作为一个独立的生物学亚型。在遗传风险与HER2低表达水平之间关系的分析中，Mutai 等指出[9]，HER2低表达乳腺癌患者的预后优于遗传异常高风险的HER2-0患者。该研究未能在整个队列中发现HER2低表达和HER2-0乳腺癌之间OS和DFS的统计学显著性差异。

  此外，Agostinetto等人[10]、Zhang G等人[11]及Alves等人[12]的研究均未得出HER2低表达和HER2-0乳腺癌在生存结果上的显著差异，一些研究也比较了具有特定HR状态的HER2低表达和HER2-0乳腺癌之间的生存差异，但也未得出两者间具有统计学差别。由于这些研究基于单一激素状态进行，未进行亚组分析，因此确定HR状态与其对低HER2表达患者生存期的影响之间的相关性较为复杂。

  总之，目前尚未得到HER2低表达乳腺癌可作为单独分子亚型的结论，但已有文献报道HER2低表达和HER2-0乳腺癌之间的生存差异。然而，回顾性研究的局限性使本项荟萃分析无法得出HER2低表达水平精确影响患者生存的结论。综合分析上述所有文献可规避这些局限并提供更准确的结果。本研究结果为，在早期乳腺癌患者中，HER2低表达水平与较好的生存结局有关。此外，无论HR状态如何，HER2低表达乳腺癌的生存结局均优于HER2-0乳腺癌。本项荟萃分析表明，未来应进一步研究HER2低表达乳腺癌的临床特征、分子特征和预后，以期指导临床实践，惠及更多乳腺癌患者。